Комбинированный дефицит витамин К-зависимых факторов – геморрагическое заболевание

Комбинированный дефицит витамин К-зависимых факторов является одним из самых редко встречающихся геморрагических заболеваний (около 30 случаев в мире), характеризуется снижением активности II, VII, IX и X факторов свертывания, а также протеинов Z, C и S. Впервые данное заболевание было описано в 1966 г. в Северной Каролине у маленькой девочки, которая страдала от повторных кровотечений с первой недели жизни и у которой было выявлено снижение активности II, VII, IX, X факторов свертывания, не связанное с болезнью печени или мальабсорбцией.

Патогенез комбинированного дефицита витамин К-зависимых факторов

Витамин К-зависимые факторы свертывания крови требуют ɣ-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты для обеcпечения связывания с кальцием и присоединения к фосфолипидным мембранам. Процесс ɣ-карбоксилирования катализируется печеночной ɣ-глутамилкарбоксилазой, требующей редуцированного витамина К в качестве кофактора. Во время ɣ-карбоксилирования KH₂ превращается в эпоксид витамина К, который восстанавливается до KH₂ при помощи витамин K-эпоксидредуктазного комплекса. Наследственная дисфункция ɣ-глутамилкарбоксилазы или витамин K-эпоксидредуктазного комплекса приводит к секреции слабокарбоксилированных витамин К-зависимых факторов свертывания, а также протеинов С, S, Z и белков, участвующих в построении скелета.

Клиническая картина комбинированного дефицита витамин К-зависимых факторов

Клиническая картина зависит от активности дефицитных факторов, что, в свою очередь, находится под влиянием поступления витамина К с пищей, состояния микрофлоры кишечника и пенетрантности дефектного гена. У пациентов с активностью факторов ниже 5% геморрагический синдром выражен достаточно сильно и может проявиться уже на первой неделе жизни в виде жизнеугрожающих кровотечений в центральную нервную систему или кровотечений из пуповинного остатка. Наиболее часто встречаются кровотечения из слизистых, кожный геморрагический синдром, также описаны случаи гемартрозов, желудочно-кишечных кровотечений. Для пациентов более старшего возраста характерны кровотечения во время оперативных вмешательств, а также приема антибактериальных препаратов из-за сниженной продукции витамина К микробиотой кишечника. Негематологическими проявлениями данного дефицита являются скелетные аномалии, такие как гипоплазия носа, дисплазия эпифизов костей, связанные с тем, что дисфункция ɣ-глутамилкарбоксилазы приводит к секреции слабокарбоксилированных белков остеокальцина и матричного Gla-белка, вызывая скелетные аномалии.

Диагностика комбинированного дефицита витамин К-зависимых факторов

У пациентов наблюдается сочетанное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и протромбинового времени по данным коагулограммы, определяется снижение активности II, VII, IX, X факторов. При проведении дифференциального диагноза, в первую очередь требуется исключить заболевания, приводящие к нарушению всасывания витамина К, такие как воспалительные заболевания кишечника, целиакия и болезни печени (если наблюдается также снижение активности V фактора, то это указывает на поражение печени, так как данный фактор вырабатывается в печени, но не является витамин К-зависимым). Для окончательного установления диагноза рекомендуется поиск мутаций в генах VKORC₁ и GGCX

Лечение комбинированного дефицита витамин К-зависимых факторов

Основой лечения является пероральная или парентеральная заместительная терапия витамином К₁ (препарат не зарегистрирован на территории Российской Федерации). Альтернативой, доступной на данный момент в нашей стране, является применение менадиона натрия бисульфита (сведений об эффективности этого препарата при данном заболевании не получено) либо концентрата протромбинового комплекса, содержащего II, VII, IX, X факторы в дозе 20–30 МЕ/кг или свежезамороженную плазму в дозе 15–25 мл/кг.

В заключение, авторы сообщения подчеркивают, что для более глубокого понимания таких редких коагулопатий и выработки адекватных подходов к терапии требуются многолетнее наблюдение и международная кооперация в связи с очень низкой встречаемостью и гетерогенностью клинических проявлений. Отдельным аспектом стоит вопрос регистрации на территории Российской Федерации витамина К₁ и его внедрения в рутинную клиническую практику в качестве профилактики геморрагической болезни всем новорожденным, а также возможность использования при вторичном и наследственном дефиците витамин К-зависимых факторов.