Обще сведения о гипофосфатазии (ГФФ)
ГФФ — редкое наследственное метаболическое заболевание, вызванное мутациями в гене ALPL, кодирующем активность фермента тканенеспецифической щелочной фосфатазы (ЩФ). Наличие патогенной мутации приводит к снижению активности тканенеспецифической ЩФ и внеклеточному накоплению ферментных субстратов: неорганического пирофосфата и пиридоксаль-5’-фосфата, в результате чего нарушается минерализация костной ткани, обмен витамина В6 в ЦНС, что в последующем определяет клинику заболевания. Для клинической картины ГФФ наиболее характерными проявлениями являются дефекты формирования и развития опорно-двигательного аппарата. Гиперкальциемия, обусловленная нарушением кальций-фосфорного обмена, нередко является причиной нефрокальциноза с развитием прогрессирующего повреждения почек. Следствием нарушения обмена витамина В6 являются неврологические симптомы заболевания: витамин-В6-зависимые судороги, внутричерепные кровоизлияния, мышечная гипотония, задержка психомоторного развития.
Описание клинического случая семейной гипофосфатазии
Педиатры ГБУЗ ДГКБ № 8 г. Челябинска представляют двух братьев, чья мать обратилась к эндокринологу с жалобами на раннее выпадение зубов с неизмененным корнем, быструю утомляемость детей, деформации нижних конечностей. Из анамнеза стало известно, что старший ребенок 6-ти лет от 1-й беременности, протекавшей на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности, родился в срок путем кесарева сечения (ягодичное предлежание плода) с массой 3490 г, длиной — 51 см, с оценкой по Апгар 8/8 баллов. С 1 мес наблюдался ортопедом по поводу дисплазии тазобедренных суставов, неврологом — по поводу синдрома мышечной гипотонии. Профилактику и лечение рахита проводили в соответствии с рекомендациями, но эффекта не отмечали. С 1 года у ребенка стали выпадать молочные зубы, появились боли в конечностях и быстрая утомляемость. В возрасте 1 год 1 мес стоматологом диагностирован генерализованный пародонтит тяжелой степени. В возрасте 4 лет ребенок консультирован ортопедом по месту жительства по поводу сохраняющихся болей в конечностях, частых падений, нарушения осанки. По результатам осмотра было сделано заключение о наличии у пациента плоско-вальгусной деформации левой стопы, нарушение осанки. В возрасте 6 лет после незначительного удара у мальчика был диагностирован перелом ключицы.
Младший ребенок, мальчик в возрасте 1 года, родился от 2 беременности, протекавшей на фоне токсикоза I триместра, хронической внутриутробной гипоксии плода, срочных самостоятельных родов, с массой тела при рождении 3240 г, длиной тела 52 см, оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов. С 1 месяца ребенок наблюдался оториноларингологом по поводу врожденного стридора. В 3 месяца пациенту был установлен диагноз мышечной дистонии на фоне рахита 1-й степени, по поводу чего был рекомендован курс массажа и прием витамина D. В 11 мес. мальчик упал, и при ударе во время падения с высоты собственного роста у него выпали 2 нижних резца. С рождения у пациента отсутствовал самостоятельный стул.
Детям провели комплексное обследование в рамках дифференциальной диагностики нарушений фосфорно-кальциевого обмена, для подтверждения диагноза ГФФ пациентам и их родителям выполнены молекулярно-генетические исследования в лаборатории ФГБНУ «МГНЦ», а окончательный диагноз установлен при обследовании в отделении клинической генетики Института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Примечательно, что у матери пробандов уровень ЩФ составил 28,4–36 Ед/л (норма 30-120 Ед/л, методом прямого секвенирования определен патогенный вариант нуклеотидной последовательности в гене ALPL в гетерозиготном состоянии. У отца пробандов уровень ЩФ составил 38 Ед/л (норма 53-128 Ед/л) и также, пределен вариант патогенный вариант нуклеотидной последовательности в гене ALPL в гетерозиготном состоянии. При этом, родители пациентов не имели клинических проявлений гипофосфатазии. Брак не был родственным.
Обоим пациентам было рекомендовано проведение ферментозаместительной терапии препаратом асфотаза альфа в дозе 2 мг/кг массы тела путем подкожной инъекции 3 р/нед с хорошей положительной динамикой. С началом терапии у мальчиков прекратилось выпадение зубов. У старшего брата на месте выпавших молочных зубов начался рост постоянных зубов. У младшего брата через 10 дней от начала терапии появился самостоятельный стул, уменьшились проявления стридора. Старший ребенок через 1 год от начала терапии начал посещать спортивную секцию.
Выводы на основании описания клинического случая семейной гипофосфатазии
Важной особенностью ГФФ является прогрессирующий характер течения, и если при манифестации определялся только один симптом (например, гипотония с момента рождения), то в условиях дефицита фермента клинические проявления нарастают и утяжеляют течение заболевания. Для постановки диагноза используют сочетание клинических симптомов заболевания, характерных изменений при проведении рентгенологического исследования и снижения активности ЩФ ниже нормы. Генетическая верификация позволяет выявить мутации в гене ALPL.
Ранняя диагностика ГФФ имеет существенное значение в связи с появлением ферментозаместительной терапии асфотазой альфа. С учетом прогрессирующего характера врожденного заболевания раннее начало лечения означает лучший прогноз с точки зрения развития осложнений и инвалидизации детей.