Mattia Giovannini, Francesca Mori, Simona Barni et al. Omalizumab and mepolizumab in the landscape of biological therapy for severe asthma in children: how to choose? //Italian Journal of Pediatrics (2019) 45:151

Резюме

Тяжелая астма у детей представляет собой серьезную экономическую проблему. Вариантом лечения может быть биологическая терапия, которая целенаправленно воздействует на определенные молекулы и сигнальные пути, играющие роль в патогенезе астмы. Современные подходы к терапии означают тщательный подбор препарата в соответствии с патогенетическими характеристиками заболевания у конкретного больного, которые связаны с таким понятием, как эндотипы и соответствующие им биомаркеры. Одним из примеров такой терапии является биологическая терапия астмы. Среди препаратов, зарегистрированных для лечения астмы, наиболее исследованным является омализумаб, по эффективности и безопасности которого накоплен большой объем информации и опыт клинического применения. Также имеется меполизумаб, который, вероятно, станет широкодоступен для клинического использования в ближайшее время. Активно изучаются и другие молекулы в качестве кандидатов, некоторые препараты, применяющиеся в данный момент у взрослых, могут в скором времени быть зарегистрированы для применения у детей. В то же время назрела необходимость четкого выделения критериев для выбора конкретного препарата для биологической терапии астмы. В данном обзоре проанализированы факторы, которые помогут практикующим врачам сделать выбор.

Ключевые слова: омализумаб, меполизумаб, биологическая терапия, тяжелая астма, дети

 

Введение

Астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей. Характеризуется такими клиническими симптомами, как одышка, стеснение в груди, свистящее дыхание и кашель. Эти симптомы могут варьировать во времени, а также они связаны со снижением показателей функции внешнего дыхания, которые могут купироваться самостоятельно или на фоне терапии [1]. Несмотря на то, что распространенность астмы различна среди разных возрастных групп и в разных регионах, данные из Международного исследования астмы и аллергий у детей (International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)), III фазы, показали, что в среднем в мире симптомы астмы отмечаются у 13,7% детей в возрасте 13–14 лет и у 11,6% детей в возрасте 6–7 лет [2]. Такая распространенность астмы требует существенных экономических и человеческих ресурсов как со стороны систем здравоохранения, так и со стороны семьи пациента [2].

Не существует общепризнанного определения термина «тяжелая астма». Европейское респираторное общество и Американское торакальное общество предлагают определять тяжесть астмы в соответствии с объемом получаемой терапии, которая нужна для поддержания контроля над симптомами заболевания [3]. Таким образом, астма считается тяжелой, если за последний год требовалось лечение высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ИКС) в сочетании с длительно действующими бета-агонистами или антилейкотриеновыми препаратами, или теофиллином — 4 уровень по классификации Глобальной инициативы по астме (Global Initiative for Asthma (GINA). Также астма считается тяжелой, если для достижения контроля требуется лечение системными кортикостероидами в течение ≥ 50% времени за последний год — 5-я ступень по GINА. Тяжелой также считается астма, которая не поддается контролю даже вышеуказанными препаратами [3].

По эпидемиологическим данным, тяжелая астма поражает 0,5% всего детского населения, а среди детей с астмой тяжелое течение отмечается у 4,5% пациентов [4]. В случае тяжелой астмы необходимо еще раз верифицировать и подтвердить диагноз с целью исключения альтернативных диагнозов [3].

Также важно различать тяжелую и неконтролирующую астму. Хотя тяжелая астма также может быть неконтролируемой, однако в развитии неконтролируемой астмы играют роль отсутствие доступа к препаратам, психосоциальные факторы, сопутствующие заболевания (ожирение, гастроэзофагеальный рефлюкс, риносинусит и др.), отягощающие факторы (курение, воздействие раздражителей, аллергенов и т. д.), а также неправильная техника ингаляции и низкая приверженность к лечению [5, 6]. Следовательно, при тяжелой астме нужно оценить и скорректировать все эти факторы. Если несмотря на все предпринятые меры не удается достичь контроля астмы, рекомендовано рассмотреть возможности биологической терапии астмы. Введение биологических препаратов должно проводиться в условиях специализированных центров или пульмонологических отделений, в которых есть опыт применения данных препаратов.

Биологические препараты могут селективно воздействовать на определенные сигнальные пути, блокируя их. Более того, они могут воздействовать на определенные патогенетические механизмы, лежащие в основе патологического процесса [8].

 

Моноклональные антитела к IgE: омализумаб.

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, синтезированным с помощью рекомбинантных технологий. Он способен связываться со свободно циркулирующим IgE [9–11].

Снижая уровень циркулирующего IgE, омализумаб предотвращает соединение его с рецепторами на базофилах, тучных клетках и других клетках. Это предотвращает высвобождение провоспалительных медиаторов [12]. В исследованиях in vivo было показано, что омализумаб снижает экспрессию рецепторов IgE — FcεRI на дендритных клетках, что может приводить к снижению презентации антигенов Т-лимфоцитам, а, следовательно, к снижению Тh2-опосредованных путей аллергии [13]. Омализумаб снижает продукцию медиаторов, отвечающих за аллергическое воспаление, снижая активность тучных клеток и эозинофилов [14, 15]. Омализумаб вводят подкожно, а дозу и частоту введения (каждые 2 или 4 недели) подбирают в соответствии с весом пациента и таблицами общего уровня IgE (30–1500 МЕ/л) [16]. Как правило, омализумаб вводят в условиях стационара, что позволяет контролировать состояние пациента после введения. (Табл. 1)

Таблица 1.

Зарегистрированные биологические препараты для лечения тяжелой астмы

Препарат	Мишень	Возраст пациента	Эффекты	Ссылки
Омализумаб	Моноклональные антитела к IgE	≥ 6 лет (EMA) ≥ 6 лет (FDA)	↓ частоту обострений астмы ↓ частоту госпитализаций ↑ контроль астмы ↓ потребность в пероральных кортикостероидах ↑ качество жизни	[16][17][18] [19][20][21] [22][23][24]
Меполизумаб	Моноклональные антитела к IL-5	≥ 12 лет (EMA) ≥ 6 лет (FDA)	↓ частоту обострений астмы ↑ контроль астмы ↓ потребность в пероральных кортикостероидах ↑ функцию легких	[33][34][35] [36][37][38]
Реслизумаб	Моноклональные антитела к IL-5	≥ 18 лет (EMA) ≥ 18 лет (FDA)	↓ частоту обострений астмы ↑ контроль астмы ↑ качество жизни ↑ функцию легких	[41][42][43] [44]
Бенрализумаб	Моноклональные антитела к IL-5Rα	≥ 18 лет (EMA) ≥ 12 лет (FDA)	↓ частоту обострений астмы ↑ контроль астмы ↓ потребность в пероральных кортикостероидах	[45][46][47] [48][49][50]
Дупилумаб	Моноклональные антитела к IL-4Rα	≥ 12 лет (EMA) ≥ 12 лет (FDA)	↓ частоту обострений астмы ↑ функцию легких	[51][52][53] [54][55]

EMA = European Medicines Agency — Европейское медицинское агентство

FDA = Food and Drug Administration — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США

IgE = иммуноглобулин E

IL-4Rα = альфа-рецептор интерлейкина-4

IL-5 = интерлейкин-5

IL-5Rα = альфа-рецептор интерлейкина-5

 

Омализумаб показан в качестве дополнительной терапии для детей старше 6 лет со среднетяжелой и тяжелой астмой, у которх положительные кожные прик-тесты или специфические IgE к круглогодичным аэроаллергенам, а симптомы астмы не контролируются ингаляционными кортикостероидами и длительно действующими бета-агонистами. Также он показан детям с зафиксированными тяжелыми обострениями, частыми дневными симптомами или ночными пробуждениями и для детей старше 12 лет при снижении функции легких (ОФВ1 < 80%) [16]. Во многих исследованиях показана эффективность и безопасность омализумаба, в том числе у детей [16–24].

Важно подчеркнуть, что если пациенты не дают клинически значимый ответ в течение 16 недель от начала терапии, продолжать лечение, вероятно, не имеет смысла [3]. Среди наиболее частых побочных эффектов у детей старше 12 лет — головная боль, реакции в месте введения (покраснение, припухлость, боль, зуд), у детей старше 6 лет — головная боль и лихорадка [16, 17].

Вопрос об оптимальной продолжительности лечения пока остается открытым, однако некоторые работы показывают прямую корреляцию меду продолжительностью терапии и выраженностью положительных эффектов. Лечение следует продолжать по меньшей мере год [30, 31].

Моноклональные антитела к IL-5: меполизумаб

Эозинофилы и их медиаторы играют важную роль в патогенезе астмы. ИЛ-5 является медиатором, который принимает участие в созревании, активации. Пролиферации и выживаемости эозинофилов. Меполизумаб — гуманизированные моноклональные антитела. Они могут связывать ИЛ-5 и предотвращать его взаимодействие с альфа-рецептором ИЛ-5 (IL-5Rα) [32]. Меполизумаб вводят подкожно 1 раз в месяц в дозе 40 мг (дети 6–11лет) — 100 мг (дети старше 12 лет и взрослые) [33]. Меполизумаб показан в качестве дополнительной терапии для пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой [33, 34]. Во многих исследованиях продемонстрирована эффективность и безопасность меполизумаба у пациентов с уровнем эозинофилов в крови > 150 клеток/мкл или > 300 клеток/мкл за предшествующий год [33–38]. Наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, реакции в месте введения [33, 34].

Так как эозинофилы играют важную роль в защите от гельминтов, меполизумаб, так же как и другие антитела к ИЛ-5, не применяются у пациентов с гельминтозами, а в остальных случаях перед началом терапии следует провести исследования для исключения гельминтозов [33].

Так же как и в случае с омализумабом, не определена оптимальная продолжительность терапии меполизумабом, а высокая стоимость ограничивают его применение. После 12 месяцев терапии рекомендуется оценить, снизилась ли частота обострений астмы на фоне терапии хотя бы на 50% для принятия решения относительно продолжения терапии [39, 40].

Другие возможности биологической терапии

Реслизумаб — моноклональные антитела к IL-5, и так же как меполизумаб, может предотвращать его взаимодействие с альфа-рецептором ИЛ-5 (IL-5Rα). Реслизумаб зарегистрирован для применения у взрослых с тяжелой эозинофильной астмой. В настоящее время для применения у детей препарат не одобрен [41–44].

Бенрализумаб — моноклональные антитела к альфа-рецептору ИЛ-5 (IL-5Rα), ингибирует сигнальный путь ИЛ-5. Зарегистрирован для дополнительной терапии взрослых (EMA), а также детей с 12 лет (FDA) с тяжелой эозинофильной астмой [45–50].

Интерлейкин-4 играет ключевую роль в активации Th2-опосредованного пути аллергического воспаления. Дупилумаб — моноклональные антитела, связывающиеся с альфа-рецептором ИЛ-4 (IL-4Rα). Разрешен к применению у детей старше 12 лет с тяжелой эозинофильной астмой, а также у детей с атопическим дерматитом, что делает его интересным вариантом при наличии обоих заболеваний у пациента [51–55].

В настоящее время проходят исследования моноклональные антитела к ИЛ-13 (тралокинумаб и лебрикизумаб). ИЛ-13 играет важную роль в активации Th2-опосредованного пути аллергического воспаления [57, 58]. Также в настоящее время исследуется новое моноклональное антитело к IgE лигелизумаб, аффинность которого к IgE в 50 раз выше, чем у омализумаба, что позволят в 9 раз эффективнее снижать уровень циркулирующего IgE [59]. Также в процессе исследований находятся новые молекулы — моноклональные антитела к CεmX домену, связывающегося с мембраной IgE (квилизумаб), что позволяет заблокировать сигнальный путь IgE на более высоком уровне. Они взаимодействуют не со свободно-циркулирующим IgE, а с IgE, экспрессирующимся на мембране B лимфобластов, продуцирующих IgE, что вызывает лизис и предотвращает формирования IgE-продуцирующих лимфоцитов [61]. Действие этих препаратов не зависит от уровня свободно циркулирующего IgE. Однако пока эти препараты не показали значимого клинического эффекта [62].

 

Обсуждение

Биологическиая терапия открывает возможности в случае недостаточной эффективности традиционной терапии астмы и отсутствия контроля над симптомами. Среди всех биологических препаратов для лечения астмы, самое большое количество данных накоплено для омализумаба, имеется существенный опыт его применения. Эта область быстро развивается, регистрируются новые препараты, такие как меполизумаб, бенрализумаб, дупилумаб. Требуются исследования по сравнению данных препаратов с омализумабом, особенно для меполизумаба, так как по данному препарату накоплено самое большое количество данных после омализумаба.

В случае повышения IgE (30-1500 МЕ/л) и сенсибилизации к аллергенам, подтвержденной кожными тестами или специфическими IgE, рационально использование омализумаба. В случае наличия маркеров эозинофильного воспаления и Th2-эндотипа (эозинофилия > 150 клеток/мкл или > 300 клеток/мкл за предшествующий год) можно рассмотреть возможность применения меполизумаба. Однако иногда эти критерии могут перекрываться, что создает потребность в прямом сравнении этих двух препаратов в клинической практике.

В исследованиях MENSA [36] и SIR-IUS [37] при переводе взрослых пациентов с тяжелой эозинофильной астмой с терапии омализумабом на меполизумаб был показан сопоставимый уровень частоты обострений, снижения потребности в пероральных кортикостероидах, контроля астмы.

В исследовании Nachef et al. [66] — метаанализе по сравнению эффективности омализумаба и меполизумаба в лечении тяжелой астмы — была показана сравнимая эффективность этих двух препаратов. Однако из-за высокой гетерогенности критериев выбора препарата однозначных выводов о том, в какой ситуации какой препарат рекомендовать сделать не удалось.

В настоящее время проводится исследование по прямому сравнению омализумаба и меполизумаба у взрослых больных (Study on Magnitude and Prediction of Re-sponse to Omalizumab and Mepolizumab in Adult Severe Asthma (PREDICTUMAB, NCT03476109) [67]. В данном исследовании пациенты, которые подходили для назначения и омализумаба, и меполизумаба, были рандомизированы. Такие исследования требуются и для детской популяции.

Следует отметить, что большинство клинических исследований биологической терапии тяжелой астмы включали мало детей или не включали их вовсе, что является предпосылкой для проведения таких исследований с участием детей.

Также при выборе препарата играет роль и экономический аспект. В настоящее время меполизумаб дороже омализумаба, в том числе и из-за того, что является более новой молекулой. Необходимы исследования по изучению экономической эффективности.