RAS — семейство белков, которые являются важными звеньями в передаче молекулярных сигналов внутри клетки. Их основная роль состоит в регуляции клеточных делений. Аббревиатура RAS расшифровывается как Retrovirus Associated DNA Sequences — «последовательности ДНК, ассоциированные с ретровирусом».

Семейство RAS состоит из трех белков, которые впервые открыли при изучении патогенеза саркомы, развившейся на фоне ретровирусной инфекции.  Название белков происходит от имен ученых, их открывших (Harvey RAS (HRAS), Kirsten RAS (KRAS)) и от названия болезни, на фоне которой белок был идентифицирован: neuroblastoma RAS (NRAS). Эти белки запускают процессы активации клеточной пролиферации, дифференцировки и ингибирования апоптоза. Мутации в семействе RAS приводят к неправильной их активации и играют ключевую роль в нарушении передачи сигнала, пролиферации и злокачественной трансформации клеток. Варианты усиления функции в трех генах RAS были обнаружены в 27 % случаев рака человека.

В 2011 году впервые было идентифицировано генетическое моногенное аутоиммунное расстройство, получившее название RAS-ассоциированное аутоиммунное лейкопролиферативное расстройство (RAS-associated autoimmune leukoproliferative disorder, RALD).  RALD характеризуется спленомегалией, персистирующим моноцитозом, гипергаммаглобулинемией и цитопенией, может также включать аутоиммунные реакции и лимфаденопатию.

Педиатрами и генетиками Университета Британской Колумбии (Ванкувер, Канада) и медицинского факультета Наффилда, Оксфордского университета (Оксфорд, Великобритания) представлен случай доброкачественной соматической KRAS-ассоциированной мутации у девочки 8-ми лет с идиопатической спленомегалией.

Из анамнеза пациентки известно, что в раннем возрасте родители отмечали склонность к образованию незначительных кровоподтеков и кровоточивость десен при чистке зубов. Впервые семья обратилась к гематологу, когда пациентке было около пяти лет. Полный анализ крови показал тромбоцитопению и лимфопению без каких-либо аномальных клеток. Выявлена спленомегалия (+7 см ниже края реберной дуги).  Ребенку провели комплексное обследование, в результате которого были исключены врожденные нарушения метаболизма и злокачественные гематологические заболевания. При серологическом анализе крови было обнаружено повышение уровня иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM), С-реактивного белка, антител к тканевой трансглутаминазе и к гладкомышечным клеткам.

С целью идентификации диагноза в возрасте 8-ми лет ребенку проведено одноэлементное секвенирование всего экзома ДНК, полученной из крови. Определена гетерозиготная миссенс-мутация в KRAS. Именно эта мутация была ранее описана как незлокачественная соматическая вариация RAS-ассоциированного лимфопролиферативного заболевания. На фоне терапии Сиролимусом в возрастной дозировке улучшились гематологические показатели, уменьшились размеры селезенки, улучшилось общее самочувствие.

Сиролимус (рапамицин) — иммунодепрессивное средство, подавляет активацию T-клеток за счет блокирования Ca2+-опосредованной и Ca2+-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Связывается со специфическим цитозольным белком — иммунофилином (FK-связывающим белком-12 — FKPB-12), комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию киназы «мишени рапамицина млекопитающих» (mTOR — mammalian target of rapamycin). Ингибирование mTOR приводит к блокаде нескольких специфических путей преобразования сигнала и в конечном итоге к подавлению активации лимфоцитов и снижению иммунитета. Снижает активность T- и B-лимфоцитов*

В настоящее время ведется активная работа по созданию ингибиторов против специфических мутировавших форм KRAS для использования в терапии онкологических заболеваний.

В заключение авторы подчеркивают, что данный случай указывает на гетерогенный фенотип RALD и подтверждает ценность молекулярной диагностики для детей с необычными ранними клиническими проявлениями, которые могут иметь моногенное происхождение.

Источник: Blanchard-Rohner G, Ragotte RJ, Junker AK, Sharma M, Del Bel KL, Lu HY, Erdle S, Chomyn A, Gill H, Tucker LB, Schreiber RA, Rozmus J, Biggs CM, Hildebrand KJ, Wu J, Stockler-Ipsiroglu S, Turvey SE. Idiopathic splenomegaly in childhood and the spectrum of RAS-associated lymphoproliferative disease: a case report. BMC Pediatr. 2021 Jan 21;21(1):45. doi: 10.1186/s12887-021-02508-3